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机理研究共计 487 条信息

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1 9月17日_CRISPR/Cas9基因工程类器官生物库揭示 冠状病毒复制所需的基本宿主因子 2021-09-25

Nature Communications于9月17日发表了荷兰皇家艺术与科学院、荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心等研究机构的文章“A CRISPR/Cas9 genetically engineered organoid biobank reveals essential host factors for coronaviruses”,文章描述了CRISPR/Cas9基因工程类器官生物库揭示了冠状病毒复制所需的基本宿主因子。 文章称,快速识别对SRAR-COV-2复制至关重要的宿主基因可能会加快COVID-19疾病治疗方案的产生。遗传筛选通常在转化细胞系中进行,这些细胞系不能很好地代表体内病毒靶细胞,这使得研究结果可能无法转化到临床上。越来越多的研究人员开始使用肠道类器官模拟人类疾病,并用此类器官进行基因工程研究。为了辨别哪些宿主因子是可靠的抗冠状病毒治疗靶标,研究人员克隆了与冠状病毒生物学特征相关的19个宿主基因,形成突变克隆IOs。研究人员发现ACE2和DPP4分别是SARS-CoV/SARS-CoV-2病毒和MERS-CoV病毒进入宿主细胞的受体。SARS-CoV-2病毒IOs中的复制不需要内体组织蛋白酶B/L,但特别依赖于细胞表面蛋白酶TMPRSS2,其他TMPRSS家族的蛋白酶不是必需的。新出现的冠状病毒变体B.1.1.7,以及SARS-CoV和MERS-CoV同样依赖于TMPRSS2。这些发现强调了非转化人类模型与冠状病毒研究的相关性,发现了TMPRSS2是一个有潜力的泛冠状病毒治疗靶点,并证明了类器官敲除生物库是研究当前和未来新兴冠状病毒生物学特征的宝贵工具。 查看详细>>

来源:Nature 点击量:17

2 9月14日_3D分析揭示SARS-CoV-2感染人类细胞和复制的策略 2021-09-25

据Phys网站9月14日消息,澳大利亚加文医学研究所的研究人员及其合作伙伴汇编了27种冠状病毒蛋白的2000多种结构,以确定病毒蛋白“模仿”和“劫持”人类蛋白质的策略,这种策略允许病毒绕过细胞防御并进行复制。 该研究已发表在Molecular Systems Biology期刊上,这些冠状病毒蛋白的结构模型可以从Aquaria-COVID资源中免费获取。为了更好地了解病毒感染人类细胞和复制的生物过程,研究人员分析了单个蛋白质的3D形状。蛋白质的3D结构为研究人员提供了SARS-CoV-2组成的原子分辨率信息,这对开发针对病毒不同部分的疫苗或治疗方法至关重要。研究人员已经确定了SARS-COV-2病毒27种单独蛋白质的大约一千种3D结构,以及近一千种相关蛋白质。然而,到目前为止,还没有简单的方法可以将所有数据整合在一起并进行分析。 该研究发现三种冠状病毒蛋白(NSP3、NSP13和NSP16)“模仿”了人类蛋白质,研究人员认为,这使病毒能够更好地躲避人类免疫系统。该研究还发现五种冠状病毒蛋白(NSP1、NSP3、刺突糖蛋白、包膜蛋白和ORF9b蛋白)可以“劫持”或破坏人类细胞中,帮助病毒控制、完成其生命周期并将病毒传播到其他细胞。此外,研究人员还发现了8种相互自组装的冠状病毒蛋白,分析它们如何组装可进一步了解病毒如何复制其基因组。在考虑了重叠部分后,研究人员认为仍有14种蛋白质在COVID-19感染中发挥关键作用,但没有与其他病毒或人类蛋白质相互作用的结构证据。研究人员还设计了一种新的可视化方法,称为结构覆盖图,可帮助其他研究人员使用冠状病毒刺突蛋白的3D结构进行分析,以进一步了解SARS-COV-2。 查看详细>>

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3 8月31日_SARS-CoV-2的动态模型揭示预防COVID-19传播的新策略 2021-09-11

据PHYS.ORG网站8月31日报道,研究人员发表在eLife上的一项研究,模拟了SARS-CoV-2刺突蛋白从识别宿主细胞到进入宿主细胞的结构转变。研究表明,刺突蛋白上的糖分子促成的结构可能是病毒进入细胞的关键,而破坏这种结构可能是阻止病毒传播的一种策略。 SARS-CoV-2通过其刺突蛋白附着在宿主细胞上并转移其遗传物质。刺突蛋白由三个独立的成分组成——一个将刺突蛋白锚定在病毒上的跨膜束,以及病毒外部的两个S亚基(S1和S2)。为了感染人类细胞,S1亚基会与人类细胞表面称为ACE2的分子结合,然后S2亚基分离并融合病毒和人类细胞膜。虽然这个过程是已知的,但尚不清楚这些过程发生的确切顺序。了解这些蛋白质结构的微秒级和原子级运动,可以揭示COVID-19治疗的潜在靶标。 研究人员表示,目前大多数COVID-19治疗方案和疫苗都集中在病毒入侵的ACE2识别步骤,但另一种策略是针对允许病毒与人类宿主细胞融合的结构变化,但是通过实验探测这些中间的、瞬时的结构是非常困难的。因此,研究人员使用了一种简化的计算机模型来研究这个大型系统,该模型保留了足够多的物理细节来捕捉S2亚基在融合前和融合后结构转换的动力学。 研究人员对刺突蛋白糖分子(称为聚糖)的作用特别感兴趣。为了解聚糖的数量、类型和位置是否通过介导中间刺突蛋白的形成在病毒进入细胞的膜融合阶段发挥作用,研究人员使用基于全原子结构的模型进行了数千次模拟。这样的模型可以预测原子随时间的轨迹,同时考虑立体力——即相邻原子如何影响其他原子的运动。模拟显示,聚糖形成一个“笼子”,捕获S2亚基的“头部”,使其在与S1亚基分离、病毒和细胞膜融合时以中间形式暂停。当聚糖不存在时,S2亚基在这种构象中花费的时间要少得多。模拟结果还表明,将S2头部保持在一个特定位置有助于S2亚基招募人类宿主细胞并与它们的细胞膜融合,因为其允许短蛋白质融合肽从病毒中延伸出来。事实上,S2的糖基化显著增加了融合肽延伸到宿主细胞膜的可能性,而当聚糖不存在时,这种情况发生的可能性很小。 模拟结果表明,聚糖可以在刺突蛋白结构转变过程中引起暂停,这为融合肽捕获宿主细胞提供了一个关键机会。在没有聚糖的情况下,病毒颗粒可能无法进入宿主细胞。该研究揭示了糖分子如何控制病毒的传染性,并为研究SARS-COV-2的动力学提供了基础。 查看详细>>

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4 8月31日_刺突蛋白的机械激活促进SARS-CoV-2感染 2021-09-11

8月31日,Cell Research发表一项研究显示,SARS-CoV-2的爆发已导致全球COVID-19大流行。SARS-CoV-2的刺突蛋白(SARS2-S)识别宿主受体,包括ACE2,在复杂的生物力学环境中启动病毒进入。研究人员揭示了由宿主细胞膜弯曲产生的张力增强了ACE2的识别,并加速了刺突蛋白S1亚基与S2亚基的分离,以快速启动病毒融合机制。从机制上讲,这种机械激活是通过力量诱导刺突受体结合域的打开和旋转来实现的,以延长刺突蛋白/ACE2的结合时间,在10 pN力下比SARS-S与ACE2结合的时间长4倍,然后通过力加速S1/S2的分离,其分离速度比无力条件下快约103倍。有趣的是,SARS2-S D614G突变体,一个更具传染性的变体,显示出3倍强的依赖性力使ACE2结合以及35倍的力诱导S1/S2分离。研究人员还揭示了一种抗S1/S2的非RBD阻断抗体,这种抗体来自于康复期的COVID-19患者,具有强大的中和能力,可以在力的作用下将S1/S2分离减少3×106倍。该研究阐明了刺突蛋白激活的机械化学原理,以及开发一种非RBD阻断但S1/S2锁定的治疗策略,以防止SARS-CoV-2入侵。 查看详细>>

来源:Cell 点击量:23

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