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8月31日_SARS-CoV-2的动态模型揭示预防COVID-19传播的新策略

编译者:YUTING发布时间:Sep 11, 2021点击量:35 来源栏目:机理研究

据PHYS.ORG网站8月31日报道,研究人员发表在eLife上的一项研究,模拟了SARS-CoV-2刺突蛋白从识别宿主细胞到进入宿主细胞的结构转变。研究表明,刺突蛋白上的糖分子促成的结构可能是病毒进入细胞的关键,而破坏这种结构可能是阻止病毒传播的一种策略。

SARS-CoV-2通过其刺突蛋白附着在宿主细胞上并转移其遗传物质。刺突蛋白由三个独立的成分组成——一个将刺突蛋白锚定在病毒上的跨膜束,以及病毒外部的两个S亚基(S1和S2)。为了感染人类细胞,S1亚基会与人类细胞表面称为ACE2的分子结合,然后S2亚基分离并融合病毒和人类细胞膜。虽然这个过程是已知的,但尚不清楚这些过程发生的确切顺序。了解这些蛋白质结构的微秒级和原子级运动,可以揭示COVID-19治疗的潜在靶标。

研究人员表示,目前大多数COVID-19治疗方案和疫苗都集中在病毒入侵的ACE2识别步骤,但另一种策略是针对允许病毒与人类宿主细胞融合的结构变化,但是通过实验探测这些中间的、瞬时的结构是非常困难的。因此,研究人员使用了一种简化的计算机模型来研究这个大型系统,该模型保留了足够多的物理细节来捕捉S2亚基在融合前和融合后结构转换的动力学。

研究人员对刺突蛋白糖分子(称为聚糖)的作用特别感兴趣。为了解聚糖的数量、类型和位置是否通过介导中间刺突蛋白的形成在病毒进入细胞的膜融合阶段发挥作用,研究人员使用基于全原子结构的模型进行了数千次模拟。这样的模型可以预测原子随时间的轨迹,同时考虑立体力——即相邻原子如何影响其他原子的运动。模拟显示,聚糖形成一个“笼子”,捕获S2亚基的“头部”,使其在与S1亚基分离、病毒和细胞膜融合时以中间形式暂停。当聚糖不存在时,S2亚基在这种构象中花费的时间要少得多。模拟结果还表明,将S2头部保持在一个特定位置有助于S2亚基招募人类宿主细胞并与它们的细胞膜融合,因为其允许短蛋白质融合肽从病毒中延伸出来。事实上,S2的糖基化显著增加了融合肽延伸到宿主细胞膜的可能性,而当聚糖不存在时,这种情况发生的可能性很小。

模拟结果表明,聚糖可以在刺突蛋白结构转变过程中引起暂停,这为融合肽捕获宿主细胞提供了一个关键机会。在没有聚糖的情况下,病毒颗粒可能无法进入宿主细胞。该研究揭示了糖分子如何控制病毒的传染性,并为研究SARS-COV-2的动力学提供了基础。

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