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血液瘤ADC，是不是伪命题？
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四天后，1500位＋行业人士将齐聚成都温江，奔赴这场由同写意倾情策划的ADC与核药创新大会 虽然ADC这一药物形式的成功始于血液瘤，但是带动整个赛道的却是用于治疗实体瘤的DS-8201。 相比于ADC药物在实体瘤领域研发速度的突飞猛进，血液瘤ADC的药物的研发进展一直是不温不火，盘点那些已经上市的血液瘤ADC药物不仅在临床上连连受挫，在疗效和销售额方面也是ADC领域的“差生”。 到底是CAR-T和双抗疗法在血液瘤领域表现太为优异，还是ADC这一药物形式本身不适合用于治疗血液瘤，现在下结论似乎还是为时过早。 血液肿瘤领域已获批上市的ADC药物列表 1 卷土重来的Mylotarg 2000年， FDA就加速批准了Mylotarg上市，用于治疗急性髓系白血病，这也让它成为了全球第一个商业化的ADC产品。但是上市后不久，由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，Mylotarg在血液中不稳定，导致致死性毒性产生。2010年，辉瑞宣布Mylotarg撤出美国市场。在随后的研究中，研究者进行剂量优化的同时，明确了该药只有在CD33蛋白高表达的AML才有效。最终在2017年，Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2，FDA再度批准Mylotarg上市，用于治疗新确诊的CD33+成人急性髓性白血病（AML），以及对初始治疗无应答的2岁以上儿童的难治性CD33+AML。 Mylotarg的死而复生，说明了ADC药物给药策略的重要性。AML的临床需求远未得到满足，该类疾病的临床治疗选择十分有限，Mylotarg符合疾病特点的获益风险比也是其再次获批的重要原因。然而，Mylotarg重新上市后辉瑞并未批露其销售额，想必销售并不理想。 2 黯然退场的Lumoxiti 阿斯利康的Lumoxiti于2018年9月获得FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）成人患者，Lumoxiti是过去20多年来，首个美国获批治疗HCL的药物；2021年2月，又获EMA批准，但同年7月EMA发布公告撤销了其在欧盟的上市许可。阿斯利康表示，2023年7月前 Lumoxiti永久撤出美国市场。理由是自2018年获得FDA批准以来，Lumoxiti的临床使用率一直非常低，官方称该决定与产品的安全性或有效性无关，仅是商业问题。 但研究显示，有高达10%的患者因为不良反应而永久停药，最常见的不良反应是溶血性尿毒症，在疗效方面，Lumoxiti也未有明显的疗效优势，同时患者也有其它治疗方案选择，最终导致该药物极低的临床使用率，不得不被迫退出市场。 3 反转不断的Blenrep Blenrep于2020年被FDA加速批准用于多发性骨髓瘤（MM）的末线治疗。2021年，Blenrep的全球销售额1.054亿美元，2022年上半年销售额亦超1亿美元。但在2022年11月7日，GSK宣布， Blenrep的验证性III期临床宣告失败，未达到PFS的主要终点。另外，Blenrep有可能导致视力丧失，因此被FDA加上了黑框警告。11月22日，GSK启动撤回Blenrep的上市许可，公开不利结果到正式撤市，只花了不到20天时间。 然而，这不代表GSK停止了这款药物的开发，其在欧盟的销售仍旧继续，在研的临床试验和上市申请也未暂停。2023年 11月，GSK宣布Blenrep二线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的III期DREAMM-7研究达到了主要终点。2024年3月， GSK又公布了Blenrep二线治疗r/r MM的III期临床试验DREAMM-8的中期分析结果，试验达到了其预先指定的PFS主要终点。GSK接下来可能会提交一份让 Blenrep 重返美国市场的申请。 Blenrep即使最终上市也可能受到多方面掣肘，面对BCMA靶向的CAR-T或双抗疗法，很难说其先发优势的赢面还有多大，并且Blenrep带来的眼部毒性也是一个需要重视的问题。 4 夹缝求生的Zynlonta Zynlonta，一款靶向CD19-ADC药物，2021年4月24日获FDA加速批准上市，用以治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL），也为全球首款上市CD19-ADC。作为一款CD19靶向药，Zynlonta面临的市场竞争是十分激烈，目前已有多款靶向CD19的药物上市，包括 CAR-T、双抗、单抗等不同技术类型，并且适应症大多都覆盖了DLBCL。就疗效而言，Zynlonta难以与CAR-T匹敌，临床可及性也比不过CD19单抗。 上市后，Zynlonta的销售并不及预期。上市第一年其销售额为3400万美元，2022年全年销售额7490万美元，2023年销售额下降为6910万美元。除了艰难的商业化道路，Zynlonta暴露的安全性的问题也导致了外界对ADC Therapeutics公司技术平台的质疑。由此可见，上市不等于成功，Zynlonta要想在血液瘤占领一席之地，还需要探索更多联合疗法。 5 优等生系列之Adcetris和Polivy 相比于其他血液瘤ADC表现平平或者接连受挫，Adcetris和Polivy算是其中的佼佼者。 Adcetris在2021年被欧盟批准作为CD30表达的系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）一线治疗药物，也是1977年以来，霍奇金淋巴瘤(HL）领域批准的首个创新药。此后，随着适应症的不断拓展，其销售额缓步提升。2019年，Adcetris在美国和加拿大市场销售额达到6.28亿美元，其他市场销售额达527亿日元，2022年销售额达到14.69亿美元，2023年销售额进一步增加至16.5亿美元。 血液瘤ADC领域另一款潜力产品是靶向CD79b的药物Polivy，2019 年 6 月获 FDA 批准上市，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。2023年4月，Polivy被FDA批准用于联合R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）一线治疗DLBCL患者。Polivy安全性和疗效俱佳，自2019年上市以来，销售额保持稳步上升态势，2023年销售额达到8.37亿瑞士法郎（约9.49亿美元），同比上涨108%。 6 血液瘤ADC的未来 回顾ADC药物的发展历程，在实体瘤领域，ADC药物可谓是风光无限，在血液瘤领域却是败绩频频，到目前为止，还没有一款惊艳的产品问世。但是，全球范围内，血液瘤市场的想象空间巨大，各大药企自然不会放弃ADC在血液瘤领域的布局。 随着ADC技术的日新月异，血液瘤ADC药物一直以来被诟病的有效性和安全性问题或许能够得到解决。Adcetris和Polivy都是采用Val-Cit-PABC连接子和MMAE作为有效载荷，相比于Mylotarg和 Besponsa的腙键可切割连接子在血液中更稳定，且毒素部分选择的MMAE一直是ADC药物研发的“团宠”，以MMAE作为毒素分子的ADC药物获批最多。这或许也是Adcetris和Polivy在一众血液瘤ADC药物中脱颖而出的原因之一。新的偶联技术及新作用机制毒素的出现，血液瘤ADC赛道出现新的转机也未可知。 目前血液瘤ADC药物多数都还是临床后线疗法，而Adcetris作为CD30表达的sALCL一线治疗药物，也是全球第一个用于一线治疗的ADC，Polivy 也已被FDA 批准与R-CHP联合用于治疗DLBCL一线治疗的疗法，CD79b高度特异性地表达于大多数类型的B细胞淋巴瘤，DLBCL此前一线治疗以R-CHOP化疗及局部放疗为主，但疗效欠佳，直到Polivy获批上市，才实现新的突破。由此可见，血液瘤ADC在靶点及适应症的选择上也需慎之又慎。 在疗效方面，ADC被CAR-T完虐，即使是双抗对比ADC仍然占据有优势。但是，近期发表在Nature的一篇论文却颠覆了这种认知。临床前研究表明，靶向T细胞受体β-链恒定区1（TRBC1）可以杀死癌变T细胞，同时保留足够的健康T细胞来维持免疫功能，这使得TRBC1成为治疗T细胞癌的有潜力的靶点。研究显示，在T细胞癌患者中，CAR-T细胞是被患者的正常T细胞杀死，疗效降低。 （图片来源：RBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers） 研究团队证实了正常T细胞不会影响抗TRBC1-ADC药物（抗TRBC1-SG3249）对TRBC1阳性癌细胞株的杀伤作用。并且，该ADC药物对TRBC1阴性癌细胞株没有观察到细胞毒性。在体内外实验中，抗TRBC1-SG3249也表现出良好的抗癌活性。结果证实TRBC1-ADC可能为靶向TRBC1提供最佳形式。 The performance of anti-TRBC1–SG3249 ADC in vitro （图片来源：RBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers） 复发难治是血液瘤不可避免的问题， ADC与化疗、免疫治疗的机制并不相同，在血液瘤领域ADC仍能占据一席之地；并且CAR-T、双抗治疗价格都不便宜，尤其是CAR-T细胞治疗较长的制备周期、特殊的毒性反应等诸多因素仍然限制了其在临床的应用。相较来看，ADC技术准入门槛低、可及性好的特点都是其在血液瘤领域突围的优势。 对于病人来说，没有最好的，只有最合适的，每个患者都是独立的个体。或许，在不久的将来，ADC在血液瘤领域也能出现下一个明星产品。 参考文献： 1.FDA's Califf weighs in on GSK's fast accelerated approval pull.fiercepharma.com.Jan 11, 2023. 2.https://ir.adctherapeutics.com/press-releases/press-release-details/2024/ADC-Therapeutics-Reports-Fourth-Quarter-and-Full-Year-2023-Financial-Results-and-Provides-Business-Updates/default.aspx 3.Tushar D. Nichakawade, et al. TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers. Nature 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓
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