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分子“超级胶水”有望成为癌症药物发现平台 - 生物通
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分子“超级胶水”有望成为癌症药物发现平台
字体： 大 中 小 时间：2024年01月18日 来源：Nature Communications
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圣裘德儿童研究医院的科学家们合作鉴定并改进了一种化合物，这种化合物可以作为一种分子“超级胶水”，在癌症中具有广泛的活性。
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St. Jude儿童研究医院的科学家发表了他们关于SJ3149的研究成果，SJ3149是一种对许多癌症类型，特别是急性髓性白血病(AML)具有广泛活性的化合物。SJ3149粘附在癌症相关蛋白酪蛋白激酶1α (CK1α)上，导致其被破坏。研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。
“我们已经制造了一种分子超级胶水，”圣犹达化学生物学和治疗学系的资深通讯作者Zoran Rankovic博士说。“SJ3149是一流的强效和选择性CK1α降解剂，在体外和体内癌症模型中都显示出疗效。”
分子胶通过劫持细胞的自然蛋白质循环机制起作用。分子胶将目标蛋白招募到一种酶上，通过蛋白酶体降解的过程将其标记为破坏。对于许多传统小分子抑制剂不能很好地靶向的癌症相关蛋白，分子胶可能是一种可行的治疗选择。这使得圣犹达的科学家们开发了一个大型的专有分子胶库，并对一系列癌细胞系进行筛选，找到了最初的打击。
一旦研究人员优化了确定的打击，得到的SJ3149分子比类似的化合物显示出更高的效力和更少的脱靶效应。即使作为分子胶，SJ3149也显示出吉利的广泛抗癌活性，因此被称为“超级胶”。该化合物似乎与一类已获批准的抗癌药物小鼠双分钟2 (MDM2)抑制剂具有相似的特征，进一步表明它可能具有临床应用价值。
分子胶平台
分子胶是寻找新疗法的一个很有前途的领域，因为它们可以针对以前无法治疗的蛋白质。然而，寻找并使这些分子适应临床应用一直具有挑战性。识别和提炼这种分子证明了圣犹达的方法可以加速这一发现过程。
“我们的工作为其他目标进行类似研究提供了蓝图，”圣犹达化学生物学和治疗学系的共同通讯作者Marcus Fischer博士说。研究人员发现了这种化合物，通过合理的设计改变了它，并测试了它的功效。为了理解这种化合物是如何如此有效地工作的，Fischer的团队结晶了目标蛋白的大复合体，并将SJ3149结合到负责标记蛋白质降解的细胞机制上，这是一种蛋白质泛素连接酶装置。
Fischer解释说:“我们可以看到这种化合物的美妙之处在于它直接与CK1α相互作用。SJ3149超越并直接将CK1α连接到细胞降解机制的酶上，为该化合物的高降解效率提供了基本原理。”
了解这些化合物在原子水平上的工作原理可能为合理设计分子胶铺平道路。
“这是一个完美的例子，利用化学物质，通过结构和机制的洞察来了解疗效和细胞活动，”共同通讯作者Jeffery Klco说，他是St. Jude病理学系的医学博士，专注于AML的医生兼科学家。“在这个阶段，它仍然只是一种先导化合物，但它可能会发展成为治疗不同儿科癌症的另一种潜在选择，这是令人兴奋的。”
创造这种化合物是一项重大的合作努力。这项工作包括设计、合成和筛选分子胶库，结构指导药物化学优化，以及在患者来源的癌细胞中进行测试。只有通过Rankovic, Fischer和Klco实验室的综合专业知识，以及内部和外部合作者才能实现这一目标。这种方法现在可以作为进一步发现的基础。
Rankovic说:“化学生物学已经进入了分子胶的新范式。通过这项研究，我们现在已经建立了一个管道，以确定新的有前途的分子胶用于癌症治疗。”
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