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Cell | 细胞间信息管道cytoneme对哺乳动物形态发生的重要性
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撰文 | Qi 形态发生素（morphogen）可通过在组织中扩散形成连续的浓度梯度以诱导生物体组织修复和发育中的细胞命运，研究较多的形态发生素包括BMP、Catenin、SHH和Wnt等，其到达靶标的方式包括扩散、转胞吞作用（transcytosis）以及一种称为“cytonemes”的细长管状结构（特殊的细胞丝状伪足）直接递送【1】。基于斑马鱼和蝾螈模型的研究表明cytonemes可影响原肠胚形成并促进四肢的发育和再生【2-4】，但人们对于它如何在更为复杂的动物组织中发挥作用仍知之甚少。 2024年1月2日，来自美国 St. Jude儿童研究医院的Stacey K. Ogden团队在Cell杂志上发表了一篇题为Cytoneme signaling provides essential contributions to mammalian tissue patterning的文章，他们利用SHH传递受损的小鼠模型，证明了神经管cytonemes中SHH（sonic hedgehog）的缺失会改变神经元命运并损害神经发育，肌球蛋白X（MYO10）突变会减少cytonemes的长度及密度，进而破坏SHH和WNT的神经元信号转导。总之，这项工作表明基于cytonemes的信号传导在哺乳动物形态发生过程中发挥重要作用，并将MYO10鉴定为cytonemes功能的重要调节因子。值得一提的是，近日Nature杂志也关注到了cytoneme对发育的重要作用，报道了cytoneme介导的活性复合体Wnt5b/Ror2在斑马鱼体内的转运机制，详见昨日BioArt的报道：。 SHH的N端和C端具有的两种共价脂质修饰对于建立SHH信号梯度而言是必不可少的，它也因此具有高膜结合倾向，然而，SHH需要被释放并扩散至细胞外才能发挥作用。研究表明在此过程中，十二次跨膜蛋白DISP负责将双重脂质修饰的SHH从质膜上转移到SCUBE2蛋白，再递送至靶细胞表面受体【5, 6】，而DSIP蛋白在发挥功能前，需要在其第一个胞外结构域中完成Furin蛋白酶介导的切割【7】。于是该团队首先利用CRISPR-Cas9构建了DISP功能受损（Furin蛋白酶切割位点突变）的小鼠模型（DISPCS），该突变引发小鼠出现高围产期死亡率、脑积水、颅骨尺寸减小和小脑功能障碍等表型，证实哺乳动物神经发育需要DISP作用。该团队之前的工作表明SHH和DISP定位于cytonemes中，在本研究中，他们利用产SHH的DispKO MEFs细胞进行体外研究发现，尽管DISPWT和DISPCS进入cytonemes的效率相似，但前者能显著增加cytonemes中的SHH水平。随后在体内实验中，他们通过组织处理、固定和成像手段检测到发育小鼠的神经管产SHH细胞可借助cytonemes直接递送至靶细胞膜上的PTCH受体。 图1. DISP可促进SHH进入cytoneme。 该团队之前已证明肌球蛋白MYO10可诱导丝状伪足形成，且内源性MYO10缺失会破坏发育过程中神经细胞的SHH信号传导【8】。为确认这种表型是否是由于cytonemes形成异常所致，该团队对MYO10缺失小鼠以及不同发育阶段的胚胎进行可视化处理，发现该小鼠胚胎神经管延伸的长度和发生率均小于对照，且出现了在DISPCS小鼠中观察到的能反映SHH信号传导减少的OLIG2表达模式的类似改变，提示这种缺陷可能通过降低cytonemes密度（MYO10缺失）或减少cytonemes中的SHH（DISPCS）所触发，即MYO10是cytonemes功能和SHH信号传导的重要调节因子。此外，背神经管形成过程中，另外两种形态发生素WNY和BMP会产生与SHH相反的信号，且沿着cytonemes运输，为评估体内MYO10缺失对WNT和BMP信号传导的影响，他们对胚胎中WNT靶标Olig3表达以及BMP所诱导的磷酸化SMAD的富集情况进行检测，OLIG3的表达因MYO10缺失而减少，但pSMAD几乎不受影响。 综上所述，这项工作表明产SHH的细胞可以利用cytonemes将其直接传递给靶细胞，那么其余运输方式（比如扩散），以及促进SHH胞外水溶性并增强与PTCH受体结合的SCUBE2伴侣蛋白的具体作用是什么？有报道提出Scube2缺陷小鼠的神经发育并未受到损害，说明cytonemes递送可能作为一种冗余的运输机制，进而保证发育过程中形态发生素的正确分布。 原文链接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.003 制版人：十一 参考文献 1. Muller, P., Rogers, K.W., Yu, S.R., Brand, M., and Schier, A.F. (2013). Morphogen transport. Development 140, 1621–1638. 2. Sanders, T.A., Llagostera, E., and Barna, M. (2013). Specialized filopodia direct long-range transport of SHH during vertebrate tissue patterning. Nature 497, 628–632. 3. Zhang, Z., Denans, N., Liu, Y., Zhulyn, O., Rosenblatt, H.D., Wernig, M., and Barna, M. (2021). Optogenetic manipulation of cellular communication using engineered myosin motors. Nat. Cell Biol. 23, 198–208. 4. Stanganello, E., Hagemann, A.I.H., Mattes, B., Sinner, C., Meyen, D., Weber, S., Schug, A., Raz, E., and Scholpp, S. (2015). Filopodia-based Wnt transport during vertebrate tissue patterning. Nat. Commun. 6, 5846. 5. Li, Y., Zhang, H., Litingtung, Y., and Chiang, C. (2006). Cholesterol modi-fication restricts the spread of Shh gradient in the limb bud. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 6548–6553. 6. Burke, R., Nellen, D., Bellotto, M., Hafen, E., Senti, K.A., Dickson, B.J., and Basler, K. (1999). Dispatched, a novel sterol-sensing domain protein dedicated to the release of cholesterol-modified hedgehog from signaling cells. Cell 99, 803–815. 7. Stewart, D.P., Marada, S., Bodeen, W.J., Truong, A., Sakurada, S.M., Pandit, T., Pruett-Miller, S.M., and Ogden, S.K. (2018). Cleavage activates dispatched for sonic hedgehog ligand release. eLife 7. 8. Hall, E.T., Dillard, M.E., Stewart, D.P., Zhang, Y., Wagner, B., Levine, R.M., Pruett-Miller, S.M., Sykes, A., Temirov, J., Cheney, R.E., et al. (2021). Cytoneme delivery of sonic hedgehog from ligand-producing cells requires myosin 10 and a dispatched-boc/cdon co-receptor complex. eLife 10, 1–68. 转载须知 【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 会议资讯 近期直播推荐
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