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《自然》：把癌细胞变回正常细胞！一种全新的抗癌理念诞生
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仅供医学专业人士阅读参考 大家肯定都注意到了。 无论是大家耳熟能详的TKIs（酪氨酸激酶抑制剂），还是炙手可热的ICIs（免疫检查点抑制剂），它们都是通过抑制过度活跃的促癌蛋白/通路的活性，达到抗癌的目的。 如果抑癌基因发生突变，导致抑癌蛋白失去抗癌功能，我们想要恢复它们的功能就难了。就拿目前研究最多、几乎家喻户晓的抑癌蛋白p53来说，虽然大约50%的癌症患者体内存在编码基因的突变，但是目前临床上没有针对性的治疗药物。 如果传统的“多啥灭啥，缺啥补啥”思路走不通，那么或许就该换个思路了。 近日，由圣裘德儿童研究医院Charles W. M. Roberts和丹娜-法伯癌症研究院Eric S. Fischer领衔的研究团队[1]，在顶级期刊《自然》上发表了一项重磅研究成果。 他们在一种罕见癌症——横纹肌样瘤中发现，导致癌症发生的抑癌蛋白发生失活变异之后，如果再让一个关键的蛋白失活，竟然可以恢复癌细胞的分化，逆转癌细胞表型，让癌细胞恢复到正常状态。 研究人员认为，他们的这一发现表明，让癌细胞恢复到正常状态，而不是杀死癌细胞，或许也是一种可行的抗癌疗法。 论文首页截图 作为一名儿科肿瘤学家，Roberts研究的横纹肌样瘤就是研究抑癌蛋白失活癌症的最佳对象。因为抑癌蛋白SMARCB1缺失，是横纹肌样瘤唯一确定的驱动因素。 如果能以横纹肌样瘤为突破口，找到抑癌蛋白缺失癌症的弱点，或许就能给所有抑癌蛋白缺失驱动的癌症，打造一个寻找潜在治疗药物的范式。 Roberts的研究思路倒是很好理解：既然横纹肌样瘤的抑癌蛋白SMARCB1缺失了，那就看看再缺失哪个蛋白会导致癌细胞崩溃。大家肯定已经发现了，这就是我们熟知的合成致死原理。 于是，借助于CRISPR-Cas9基因编辑技术，Roberts团队开始了全基因组级别的筛选，结果还真找到了，这个关键蛋白就是DCAF5。通过反复验证之后，他们发现，在SMARCB1蛋白缺失的情况下，DCAF5成为癌细胞存活的必要条件。 DCAF5基因现身 那这个DCAF5蛋白又是什么来头呢？ 实际上，围绕DCAF5蛋白的研究已经有很多了。它可以与一种E3泛素化酶复合物的关键组分相互作用，从而促进蛋白酶体引导的蛋白质降解。简单来说，DCAF5是调节蛋白降解的。 既然在SMARCB1蛋白缺失的情况下，DCAF5的缺失会导致癌细胞的消亡，那DCAF5的存在肯定帮助癌细胞消除了一些对癌细胞不利的蛋白。 Roberts团队将目光投在了SWI/SNF复合物（一种染色质重塑复合物，负责调控基因表达）上。实际上，SMARCB1就是SWI/SNF复合物的重要组成部分，SMARCB1的缺失会导致SWI/SNF复合物发生不完全组装。 他们推测，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5会促进不完整的SWI/SNF复合物降解；而在DCAF5缺失的情况下，不完整的SWI/SNF复合物会积累，这可能会干扰关键基因的转录，进而对癌细胞产生毒性。 DCAF5与E3连接酶复合物结合 为了验证上述猜想，Roberts团队通过检测DCAF5缺失的情况下，SWI/SNF复合物亚基及缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF复合物水平，证实DCAF5的缺失确实会导致缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF复合物水平缺失升高，而DCAF5的存在有相反的作用。 不难看出，在SMARCB1失活的情况下，DCAF5确实在调节不完整SWI/SNF复合物的水平。而且后续的实验还证实，DCAF5是直接促进了SWI/SNF亚基的泛素化和降解。 接下来的问题是，SMARCB1失活后，不完整的SWI/SNF复合物为啥对癌细胞有害呢？既然SWI/SNF复合物是调控基因表达的，那就得从基因表达的变化入手解决上述问题。 Roberts团队发现，虽然没有SMARCB1的SWI/SNF复合物不完整了，但是它仍能在一定程度上调控基因的表达；而DCAF5的存在让SWI/SNF复合物彻底丧失了调节基因表达的功能，于是癌症就发生。 有意思的是，Roberts和他的同事发现，DCAF5缺失介导的抗癌活性，实际上是在一定程度上恢复了SWI/SNF复合物的功能，通过调节癌细胞的转录组，打通癌细胞的分化通路，最终将癌细胞逆转为正常状态。 机制示意图 很显然，一种针对抑癌蛋白失活驱动癌症的新治疗思路诞生了。 不过，还有一个重要的问题需要解决：抑制体内一个正常蛋白的活性，有毒副作用吗？ Roberts团队构建了胚系Dcaf5基因缺失小鼠，至少在12周龄内与同窝对照小鼠没有区别。初步看来，在SMARCB1失活的癌症中，抑制DCAF5的活性可能是可行的。 总的来说，Roberts团队认为，他们发现了一种全新的合成致“死”机制，这种抗癌思路不杀死靶细胞，而是通过恢复癌细胞的转录组状态，将癌细胞正常化。 无论如何，希望这项研究成果能为抑癌基因失活驱动的癌症的治疗，打开一扇窗。 参考文献： [1].Radko-Juettner S, Yue H, Myers JA, et al. Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF. Nature. 2024. doi:10.1038/s41586-024-07250-1 本文作者丨BioTalker
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