增加抗癌细胞数量，有力击杀肿瘤！两项《自然》研究在肿瘤内找到突破口

药明康德

▎药明康德内容团队编辑

在癌症治疗中，免疫疗法可以促使机体自身的免疫系统更好地认清癌细胞并将其清除。比如免疫检查点抑制剂就可帮助细胞毒性T细胞解除来自肿瘤的阻断信号，恢复细胞毒性T细胞的击杀能力。

然而，仍然有大量癌症患者无法从现有的免疫疗法中获益。科学家们分析发现，目前这类疗法主要是防止肿瘤在后期关闭免疫应答，此时被肿瘤阻断的免疫细胞是已经完全分化的细胞毒性T细胞。但肿瘤对免疫应答的逃避其实在更早阶段就已开始。

来自德国Ludwig 癌症研究所、慕尼黑大学、瑞士洛桑大学等机构的研究人员在近期《自然》上合作发表了两篇论文，首次证实肿瘤分泌一种脂质信号分子，在免疫反应的早期阶段起阻断作用，减少细胞毒性T细胞的产生。而在这两项研究中，科学家们也根据这一关键信号分子与受体相互作用的具体方式，设法让击杀肿瘤的细胞毒性T细胞数量重新增加，为改善现有的免疫疗法提出了新策略。

这种信号分子名为前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE₂），是一种生物活性脂质物质。在很多肿瘤中，癌细胞会增加PGE₂的分泌，并且PGE₂的增加与癌症患者生存率低有关。

为了确定肿瘤分泌的PGE2如何起作用，研究人员构建了多批基因缺失小鼠，分别将不同类群的免疫细胞上表达的PGE₂受体敲除，切断PGE₂的信号。随后，研究人员将肿瘤植入小鼠体内观察。

结果发现，PGE₂信号对肿瘤内的干细胞样CD8⁺T细胞有明显的影响。这群免疫细胞从其他部位迁移至肿瘤，可以发育成击杀癌细胞的细胞毒性T细胞。但是，当它们表面的两种受体EP2和EP4结合了肿瘤分泌的PGE₂信号后，向细胞毒性T细胞的扩增和效应分化过程就会受到强烈限制。而当研究人员敲除了这群细胞的EP2和EP4后，肿瘤内的细胞毒性T细胞得以大量扩增，小鼠免疫系统对植入肿瘤的抑制能力显著增强。

来自肿瘤的PGE₂信号不仅会阻断肿瘤内的早期免疫应答，另一篇论文表明，PGE₂还会有损过继性细胞疗法（ACT）的抗肿瘤效果。

这种免疫疗法是分离出患者自身的癌症反应性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），经体外扩增培养后，再输回患者体内，对肿瘤细胞产生有效的特异性攻击。过继性细胞疗法在血液瘤、黑色素瘤患者中都已被证明是一种有效的疗法。然而和免疫检查点抑制剂一样，只有部分患者对治疗有反应。

在这篇论文中，研究团队报告了用TIL-ACT治疗黑色素瘤的临床试验中收集到的数据。分析确认，患者的癌症反应性TIL能否成功扩增与其对培养物中的关键成分——细胞因子IL-2的反应有很大关联，而IL-2是促进细胞毒性T细胞扩增和功能的关键调节因子。

基因表达的分析结果显示，患者样本中，对IL-2反应不佳的TIL在其表面表达了相对大量的PGE₂受体。与这一发现一致的是，在培养物中扩增不良的TIL，来自具有高水平PGE₂的肿瘤。

▲过继性细胞疗法临床试验中，依赖于IL-2的TIL扩增数量低与PGE₂–EP2/EP4信号通路有关（图片来源：参考资料[1]）

进一步探索发现，PGE₂也是通过受体EP2和EP4影响TIL的，导致TIL无法感应IL-2。受到影响的TIL还会因此发生一系列级联反应，导致代谢障碍和氧化应激，最终促发程序性死亡。

研究团队随后尝试了在TIL细胞培养过程中阻断PGE₂。当他们在TIL培养物中添加了抑制PGE₂产生的药物，或是用小分子抑制剂阻断PGE₂与受体的相互作用后，TIL对IL-2的反应能力得到恢复，癌症反应性TIL的扩增提高了2倍以上。癌症小鼠模型中的实验证明，用这种方法恢复功能和活力的TIL输注到肿瘤小鼠体内，可以有效组织癌细胞形成新的肿瘤。

研究人员表示，他们希望这些结果可以帮助现有的过继性细胞疗法更有效地发挥治疗潜力。

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参考资料：

[1] Matteo Morotti et al., PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07352-w

[2] Sebastian B. Lacher et al., PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07254-x

[3] Tumor cells evade the immune system early on. Retrieved Apr. 30, 2024 from https://www.tum.de/en/news-and-events/all-news/press-releases/details/tumor-cells-evade-the-immune-system-early-on

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