在几年前，Provention Bio公司的CD3单抗Teplizumab上市标志着I型糖尿病有了首款抗体药物。

但是其中风险也相当明显，一方面是疗效上，Teplizumab仅是延缓发病约2年，病人最终还是可能要发病，而且也不能做到100%确保能延缓发病。

我们知道I型糖尿病的发病机制是免疫系统攻击胰岛细胞。

而Teplizumab的机制是靶向T细胞上的CD3，这可能直接导致T细胞衰竭，而T细胞衰竭就有可能存在包括感染，不能接种疫苗，淋巴细胞减少等在内的诸多问题。

而现在约翰霍普金斯医学院的科学家表示，他们想到了一种不用靶向T细胞也能治疗糖尿病的方法。

约翰霍普金斯大学的团队的想法是用抗体去守护胰岛，而不是用抗体去结合免疫细胞。而恰好胰岛上就存在这样的一个抗原。

锌转运蛋白8（Znt8）是重要的锌离子转运蛋白，主要在胰岛β细胞中表达。而该研究团队开发了一种mAb43抗体，当mAb43抗体与Znt8结合时，就能产生一种类似屏障的保护膜，就可以隐藏β细胞免受免疫系统细胞的攻击。

之所以能这样做是因为ZnT8具有类似于免疫球蛋白的Y形二聚体结构，使其自然倾向于多价BCR（B细胞受体）连接，用于B细胞突触处的ZnT8摄取和加工。而B细胞抗原呈递就会涉及后续一系列CD8+ T细胞与抗原的交叉呈递。

而屏蔽ZnT8的BCR识别可以直接阻断B细胞对ZnT8的摄取。此外，胰岛素和其他分泌颗粒衍生的自身抗原可能与ZnT8共同定位于β细胞表面胞吐作用的特定位点。这些抗原可以通过自身反应性B细胞作为旁观者抗原与ZnT8共培养，以诱导多特异性T细胞反应。

因此mAb43的结合可以有效地掩盖ZnT8的整个细胞外表面，竞争性地阻碍来自T1D和相应BCRs患者的多克隆自身抗体对β细胞的识别。

而ZnT8又是一种仅在胰岛中表达的组织特异性自身抗原。因此用于抗体开发也不用担心脱靶问题。

在临床前数据中，mAb43抗体成功掩盖了β细胞表面的znt 8，同时减少了胰岛素的抗原暴露，胰岛素仍局限于细胞表面膜上的胞外位点。（如下图所示）

研究人员在64只患1型糖尿病的非肥胖小鼠10周龄时，通过静脉注射每周注射一次mAb43。而35周后，所有小鼠的糖尿病全都得到了康复。其中一只老鼠患糖尿病有一段时间了，而且施用抗体之前就已经出现了相关症状，但它在35周时康复了。（如下图所示）

另外，在五种相同类型的易患糖尿病小鼠中，研究人员开始对长期mAb43保护作用进行评估，他们故意推迟了每周mAb43剂量的给药，直到它们14周龄，然后继续给药并监测长达75周。研究人员称，该组中仅有五分之一的小鼠患了糖尿病，也没有发现不良事件。

而在早期给予mAb43的实验中，小鼠在75周的监测期内存活了下来，而未接受药物治疗的对照组小鼠仅仅存活了约18-40周。

接下来，研究人员更仔细地观察了接受mAb43的小鼠，并使用一种名为Ki67的生物标记物来观察胰腺中的β细胞是否在繁殖。他们说，用抗体治疗后，免疫细胞从β细胞中撤退，减少了该区域的炎症数量。此外，β细胞慢慢开始繁殖。

这表明，mAb43与胰岛素治疗相结合可能会在胰岛β细胞再生的同时逐渐减少胰岛素的使用，最终消除使用胰岛素补充剂来控制血糖的需求。

总的来说，mAb43可能比Teplizumab的使用时间更长，并能更长时间地延迟糖尿病的发作，或许只要服用该药物，就能一直做到延迟糖尿病发作，并诱导胰岛再生。而该研究团队表示，他们下一步的目标是去开发人源化抗体，能够将这一想法落实于人体临床，惠及患者。

参考来源：

诱导CD8+T细胞耗竭，CD3抗体“新药”Risk