美国生物制药公司Ionis Pharmaceuticals近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准Tegsedi（inotersen）用于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）成人患者，治疗其第1阶段或第2阶段多发性神经病变。值得一提的是，此次批准使Tegsedi成为全球首个获批治疗hATTR的药物。
此次批准，是基于关键性III期临床研究NEURO-TTR的数据。该研究是一项为期15个月的随机（2：1）、双盲、安慰剂对照、国际性临床研究，在172例伴发多发性神经病变症状的hATTR成人患者中开展，评估了Tegsedi对患者神经功能（评价指标：改良神经病变损害评分[mNIS+7]相对基线的变化）和生活质量（评价指标：Norfolk QOL-DN生活质量评分相对基线的变化）的影响。
数据显示，与安慰剂组相比，Tegsedi治疗组在共同主要终点神经功能和生活质量方面经历了早期、持续、非常显着的获益。此外，Tegsedi治疗组有相当多的患者在2个共同主要终点评测的疾病症状方面相对基线表现出改善。Tegsedi显示的临床益处与甲状腺素（TTR）蛋白的大量降低有关，这是hATTR淀粉样变性的内在病因。该研究的详细数据已于本月初发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）：Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis
需要注意的是，Tegsedi与血小板减少症和肾小球肾炎风险相关，需要加强监测以支持对这些风险的早期识别和管理。在临床研究中，Tegsedi治疗期间最常观察到的不良事件为注射部位反应，Tegsedi治疗组其他最常见的不良事件（≥10%）包括：恶心、贫血、头痛、发热、周围水肿、寒战、呕吐、血小板减少症和血小板计数下降。
hATTR是一种罕见的进展性、系统性、致死性遗传性神经疾病，是由于TTR淀粉样蛋白异常形成和聚集并沉积在全身多个器官和组织，包括周围神经、心脏、肠道、眼睛、肾脏、中枢神经系统、甲状腺和骨髓。在这些组织和器官中，TTR淀粉样沉积物的逐渐积累会导致感觉、运动和自主神经功能障碍，常常对患者生活的多个方面有致衰性作用。hATTR患者常表现混合表型，并经历多发性神经病和心肌病的重叠症状。伴发多发性神经病症状的hATTP患者分为3个阶段：第1阶段患者不需要步行辅助，第2阶段患者需要步行辅助，第3阶段患者依赖轮椅。
最终，hATTR会在症状发作的3-15年内导致死亡。目前，hATTR患者的治疗选择非常有限，还没有疾病修饰药物获批。据估计，在全球范围内，大约有5万例hATTR淀粉样变性患者。
Tegsedi是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，可抑制TTR蛋白（包括突变型和野生型）的生成。在临床研究中，该药治疗大大降低了TTR蛋白水平。用药方面，Tegsedi具有每周一次、自我皮下注射的便利性；且在治疗hATTR方面具有良好的效益风险，患者神经病变和生活质量方面获得实质性改善，并与TTR突变类型、疾病分期或心肌病存在均无关。
目前，Tegsedi也正在接受美国、加拿大的监管审查。在美国，FDA将于2018年10月6日做出最终审查决定，FDA已授予Tegsedi孤儿药资格和快速通道地位。EMA此前也已授予该药孤儿药资格。
Ionis公司是反义RNA疗法方面的行业领导者，已利用其专有的反义RNA技术，创建了一个庞大的首创或同类最佳的药物管线，在研药物超过40种，并与多个行业巨头达成了战略合作。加上Tegsedi，Ionis公司已有3个反义RNA药物获得监管批准，另2个药物分别为Kynamro和Spinraza，前者用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH），后者用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。此外，Ionis公司还有1款反义RNA药物Waylivra（volanesorsen）已成功完成III期临床，目前正在接受美国和欧盟的监管审查。
RNAi vs 反义RNA
值得一提的是，RNAi疗法开发领域的领军企业Alnylam制药公司也有一款治疗hATTR的RNAi药物patisiran正在接受美欧的监管审查。美国方面，FDA预计将在8月11日做出最终审查决定。如果获批，该药将是RNAi现象被发现整整20年以来上市的首款RNAi药物。
patisiran是一种通过静脉注射的RNAi药物，每3周静脉输注一次。该药旨在靶向并沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。
根据已发布的III期临床研究数据，在疗效方面，patisiran与Tegsedi相比更胜一筹，而且还能够显着改善心肌病。
业界对patisiran的商业前景也十分看好。今年6月，EvaluatePharma发布报告《World Preview 2018，Outlook to 2024》，盘点了全球20个最有价值的研发项目，patisiran将以44.73亿美元的净现值（NPV）位列第18位，并预测其在2024年的销售额将达到13.08亿美元。