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编译服务: 生物安全知识资源中心—领域情报网 编译者: hujm 编译时间: 2022-12-7 点击量: 1

中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松课题组近日解析了Nurr1多结构域结合DNA的结构,是核受体领域第一个单体多结构域晶体结构,并进一步利用整合结构生物学方法研究了Nurr1受DNA和配体RXRα调控的分子机制。相关研究成果以Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer为题发表在PNAS上。

  核受体Nurr1 表达于发育和成熟的多巴胺神经元,可调节参与多巴胺合成和转运等相关的关键基因的转录,被认为在中脑多巴胺神经元的发育、分化、维持和存活中发挥重要作用,另有研究显示在中脑多巴胺神经元中,Nurr1可与核受体RXRα形成异源二聚体,利用RXRα激动剂激活Nurr1/RXRα异二聚体被认为是帕金森病治疗的潜在策略。但RXRα调节Nurr1活性的分子机制尚未明确,严重限制了Nurr1/RXRα异二聚体激动剂的进一步优化和开发。

  本研究首先解析了Nurr1结合DNA的单体结构,当Nurr1以单体形式结合到DNA上时,它可以通过自身的构象变化调控其转录活性;同时,Nurr1可以与RXRα形成二聚体,当无RXRα配体存在时,二聚体的转录活性是由DNA序列特异性带来的Nurr1的构象变化所调控;而当RXRα配体存在时,RXRα配体对二聚体蛋白的构象的影响则决定了二聚体的转录活性。这些发现在分子水平上阐述了Nurr1与Nurr1-RXRα复杂多维的转录机制,为以Nurr1和Nurr1-RXRα为靶点的相关疾病的药物研发提供了重要的理论依据。

  广州健康院博士生赵默晗、助理研究员王娜、硕士生郭要廷为该文的共同第一作者,刘劲松研究员、许婷婷副研究员为通讯作者,该研究得到了国家蛋白质中心彭超博士团队、上海同步辐射光源的大力支持。本研究获得国家重点研发计划、中国科学院维修改造项目、中国科学院青促会、广东省生物医药计算重点实验室、国家基础科学数据中心等项目的经费支持。

 

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