在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员开发出一种干扰许多病毒的一个允许它们入侵人体细胞的关键特征的化合物。他们表示，这种称为MM3122的化合物在人体细胞培养物和小鼠中进行了研究，如果在感染过程的早期给药，有望成为预防感染或降低COVID-19严重程度的新方法。相关研究结果发表在2021年10月26日的PNAS期刊上，论文标题为“A novel class of TMPRSS2 inhibitors potently block SARS-CoV-2 and MERS-CoV viral entry and protect human epithelial lung cells”。
有趣的是，这种化合物靶向一种叫做TMPRSS2（transmembrane serine protease 2, 跨膜丝氨酸蛋白酶2）的关键人类蛋白，其中冠状病毒SARS-CoV-2利用这种蛋白进入并感染人类细胞。
论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院生物化学与分子生物物理学教授James W. Janetka博士说，“现在有很好的SARS-CoV-2疫苗，但是我们仍然需要有效的抗病毒药物来帮助遏制这种大流行病的严重性。我们正在开发的这种化合物可以防止这种病毒进入细胞。我们正在研究治疗窗口，在这个窗口内，该分子可以被施用于小鼠并保护它们免患疾病。我们的最终目标是将这种分子推进到一种可以口服的抑制剂。”
这种新的化合物能有效地阻断TMPRSS2和另一种相关的蛋白质，即蛋白裂解酶（matriptase），它们存在于肺部和其他细胞的表面。许多病毒---包括引起COVID-19的SARS-CoV-2，以及其他冠状病毒和流感病毒---都依赖这些蛋白来感染细胞并在整个肺部中传播。在SARS-CoV-2附着在气道上皮细胞上后，人类蛋白TMPRSS2切割这种病毒的刺突蛋白，激活刺突蛋白以介导病毒和细胞膜的融合，从而启动感染过程。MM3122阻断人类蛋白TMPRSS2的酶活性。当该酶被阻断时，它扰乱了刺突蛋白的激活并抑制了膜融合。
Janetka说，“SARS-CoV-2病毒劫持了我们自己的肺细胞机制来激活它的刺突蛋白，这使它能够与肺细胞结合并入侵肺细胞。在阻断TMPRSS2时，如果理论上可以作为一种预防措施，该药物可以防止这种病毒进入身体内的其他细胞，或者阻止它侵入肺细胞。我们如今正在小鼠身上测试这种化合物，并与其他靶向这种病毒其他关键部分的治疗方法相结合，努力开发一种有效的对COVID-19和其他病毒感染有用的广谱抗病毒疗法。”
在研究实验室中培养的感染了SARS-CoV-2的细胞时，MM3122保护这些细胞免受这种病毒损害的效果比瑞德西韦（remdesivir）好得多，其中瑞德西韦是一种已经被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗COVID-19患者。在小鼠身上进行的急性安全测试表明，大剂量给送MM3122七天并没有引起任何明显的问题。这些作者还发现，该化合物对冠状病毒SARS-CoV和MERS-CoV同样有效。
论文共同作者、华盛顿大学圣路易斯医学院分子微生物学系主任Sean Whelan博士说，“大多数病毒感染抑制剂通过阻断病毒在细胞内的复制步骤发挥作用。Janetka博士已确定并优化了一种分子，它可以阻止病毒进入细胞。由于MM3122的作用靶标是一种宿主蛋白，这也可能对出现对该抑制剂有抵抗力的病毒构成更大的障碍。”
Janetka补充说，“这种化合物并不仅仅是针对COVID-19。它有可能抑制其他冠状病毒甚至是流感病毒进入宿主细胞。这些病毒都依赖相同的人类蛋白来入侵肺细胞。因此，通过阻断这些人类蛋白，我们可以防止任何试图劫持这些蛋白的病毒进入细胞。”
Janetka和他的同事们如今正与美国国家卫生研究院（NIH）的研究人员合作，测试MM3122在COVID-19动物模型中治疗和预防这种疾病的效果。在动物研究中，该药物是以注射方式给送的，但Janetka说，他们正在努力开发一种改进的可以通过口服给送的化合物。他还对鼻内给送途径感兴趣，该途径可以将药物更直接地递送到鼻腔和肺部。
通过与华盛顿大学技术管理办公室合作，Janetka共同创办了一家名为ProteXase Therapeutics的生物技术创业公司，该公司已获得技术许可，帮助将该化合物开发成治疗包括SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV在内的冠状病毒感染的新药物。
参考资料：
Matthew Mahoney et al. A novel class of TMPRSS2 inhibitors potently block SARS-CoV-2 and MERS-CoV viral entry and protect human epithelial lung cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021, doi:10.1073/pnas.2108728118.