在当代的癌症研究中,RAS基因突变的研究占据了重要地位,尤其是KRAS基因的突变,因为这类突变在多种人类癌症中极为常见,且与癌症的发展密切相关。KRAS基因编码的蛋白质是一种小GTP酶,参与调控细胞增殖、分化和死亡等多个生命活动过程。当K-Ras蛋白质发生突变时,特别是在G12位点的错义突变 (如G12D/V/C) ,它会持续激活下游信号通路,导致细胞无限增殖,形成肿瘤。 多年来,科研人员面临的一个巨大挑战是K-Ras蛋白质缺乏明显的药物结合位点,这使得开发针对K-Ras的直接抑制剂非常困难。另一方面,野生型K-Ras蛋白质与细胞增殖等功能息息相关,抑制野生型K-Ras会引起显著毒性。野生型与突变型的蛋白质结构如此相似,以至于K-Ras蛋白长久以来被认为“无法成药” (Undruggable) 。 直到2013年,针对K-Ras一种常见的突变G12C的直接结合配体才被报道。加州大学旧金山分校Kevan Shokat教授团队开发了一系列基于化学反应活性靶向半胱氨酸残基的小分子,并通过蛋白质单晶X光衍射鉴定了一个变构结合口袋 (Switch-II口袋) 。此后十年间,两个基于K-Ras (...